In data 13 marzo 2020, la Commissione Europea e l’Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency, EMA) hanno aggiornato le proprie Linee Guida[1] sull’impatto dell’uscita del Regno Unito dall’Unione sui medicinali per uso umano e veterinario. Poiché dal 1* febbraio 2020 il Regno Unito è ufficialmente divenuto un Paese terzo, alla fine del periodo di transizione, in vigore fino al 31 dicembre 2020, le relazioni tra le parti subiranno modifiche profonde.
Alla fine del periodo di transizione, il Regolamento 726/2004[2] non sarà più applicabile nel Regno Unito. Ciò comporta diverse conseguenze. In primo luogo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC)[3]dovrà averla trasferita ad un titolare stabilito nell’Unione entro il 31 dicembre 2020. Inoltre, per quanto riguarda le domande di AIC pendenti di richiedenti stabiliti nel Regno Unito, a questi ultimi dovrà subentrare un richiedente stabilito nell’Unione. Se il promotore/richiedente è stabilito nel Regno Unito, gli incentivi forniti per i medicinali veterinari a mercato limitato e per quelli atti a trattare malattie a distribuzione regionale (Minor Use Minor Species, MUMS)[4] non saranno più applicabili dopo la fine del periodo di transizione, in quanto egli risulterà stabilito in un Paese terzo. La qualifica di medicinale MUMS o a mercato limitato è collegata al medicinale o all’indicazione ed è pertanto trasferibile insieme al medicinale. Tuttavia, per i medicinali veterinari MUMS o a mercato limitato già autorizzati il trasferimento dell’AIC non comprende tali qualifiche, e pertanto il titolare dovrà trasferirle separatamente.Infine, alla fine del periodo di transizione le autorità del Regno Unito cesseranno di svolgere il ruolo di autorità di sorveglianza per quanto riguarda i medicinali importati da Paesi terzi[5]. Pertanto, sarà la nuova autorità di sorveglianza dell’Unione che assumerà la responsabilità dei siti di fabbricazione situati nel Regno Unito e nei Paesi terzi a decidere, secondo una valutazione di rischio, quando sarà necessaria un’ispezione del sito o dei siti.
Alla fine del periodo di transizione, anche le Direttive 2001/83[6] e 2001/82[7] non saranno più applicabili nel Regno Unito. Per quanto riguarda le AIC relative ad un medicinale generico o ibrido[8], quelle rilasciate prima della fine del periodo di transizione e che si riferiscono al fascicolo di un medicinale di riferimento (Reference medical product, RefMP) autorizzato dal Regno Unito rimarranno valide nell’Unione. Per le domande relative ad un medicinale generico o ibrido la cui AIC sarà rilasciata dopo la fine del periodo di transizione, invece, il richiedente dovrà fare riferimento ad un RefMP autorizzato in uno Stato membro dell’Unione a 27 qualora l’autorizzazione sia rilasciata prima della fine del periodo di transizione. Qualora, invece, il RefMP sia stato autorizzato dopo la fine del periodo di transizione, quest’ultimo dovrà essere autorizzato nuovamente in uno degli Stati Membri dell’Unione.
Per quanto riguarda la cosiddetta clausola di decadenza (“sunset clause”)[9], qualora un medicinale autorizzato mediante procedura centralizzata sia stato commercializzato solamente nel Regno Unito, per determinarne l’applicabilità sarà presa in considerazione l’immissione sul mercato del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione. A questo proposito, se dopo la fine di tale periodo il medicinale non sarà ancora stato immesso sul mercato di nessun altro degli Stati Membri, il periodo di tre anni per il calcolo della sunset clause inizierà a decorrere dall’ultima data in cui il medicinale è stato immesso sul mercato del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione.
Alla fine del periodo di transizione, i medicinali inviati dal Regno Unito a destinazioni nell’Unione saranno considerati medicinali importati. Per quanto riguarda i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata, il titolare dell’AIC dovrà quindi specificare un importatore autorizzato stabilito nell’Unione e comunicare la corrispondente variazione, nonché modificare l’ubicazione dell’attuale sito di rilascio dei lotti[10] con sede nel Regno Unito a favore di un sito stabilito nell’Unione. Inoltre, alla fine del periodo di transizione, le sostanze attive prodotte nel Regno Unito potranno essere importate nell’Unione solo se, tra l’altro, saranno accompagnate da una attestazione scritta da parte dell’autorità competente del Paese terzo esportatore che, per quanto riguarda l’impianto che fabbrica la sostanza attiva esportata, gli standard di buone prassi di fabbricazione e di controllo sono equivalenti a quelli dell’Unione[11].
Il commercio parallelo di medicinali[12] nel mercato interno è attualmente possibile non solo grazie alle norme europee che prevedono l’esaurimento dei diritti di marchio[13], ma anche perché il riassunto delle caratteristiche del prodotto e l’etichettatura sono identici, tranne che per la lingua utilizzata. Tuttavia, alla fine del periodo di transizione le norme in tema di esaurimento non saranno più applicabili ai prodotti immessi sul mercato nel Regno Unito, ciò che, agli effetti pratici, porrà fine al commercio parallelo.
Per quanto riguarda la farmacovigilanza, alla fine del periodo di transizione il responsabile qualificato che svolge attualmente le sue funzioni nel Regno Unito dovrà modificare il luogo di residenza ed esercitare le sue funzioni nell’Unione[14] o, in alternativa, designarne uno nuovo. Inoltre, il titolare dell’AIC dovrà modificare l’ubicazione del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza (Pharmacovigilance System Master File, PSMF)[15]trasferendolo in uno Stato Membro dell’Unione.
Anche per quanto riguarda i medicinali orfani, alla fine del periodo di transizione il titolare della designazione ubicato nel Regno Unito dovrà modificare il luogo di residenza o trasferire la relativa qualifica ad un titolare stabilito nell’Unione. Per le domande di designazione orfana o per il loro mantenimento in vigore, inoltre, i pazienti nel Regno Unito non potranno più essere presi in considerazione nel calcolo della prevalenza della malattia al fine di soddisfare i requisiti di cui al Regolamento 141/2000[16].
Infine, come per i prodotti cosmetici[17] anche in questo caso i medicinali legalmente immessi sul mercato dell’Unione o del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione potranno continuare a circolare fino a raggiungere l’utilizzatore finale[18]. Tuttavia, l’operatore avrà l’onere di dimostrare, tramite qualsiasi documento pertinente, che il prodotto è stato in effetti immesso sul mercato prima della fine del periodo di transizione[19].
Marco Stillo
[1] Disponibili al seguente LINK.
[2] Regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali, GUUE L 136 del 30.04.2004.
[3] L’articolo 2 del Regolamento 726/2004 dispone: “… Ai fini del presente regolamento, si applicano le definizioni di cui all’articolo 1 della direttiva 2001/83/CE e all’articolo 1 della direttiva 2001/82/CE. BIS Il titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali contemplati dal presente regolamento deve essere stabilito nella Comunità. Egli è responsabile dell’immissione in commercio di detti medicinali, sia che questa sia stata effettuata dal titolare stesso sia da una o più persone designate a tal fine…”.
[4] L’articolo 79 del Regolamento 726/2004 dispone: “… Il consiglio di amministrazione adotta le necessarie misure al fine di assistere le società nella presentazione delle loro domande in caso di medicinali veterinari a mercato limitato o se si tratta di medicinali veterinari atti a trattare malattie a distribuzione regionale…”.
[5] L’articolo 43 del Regolamento 726/2004 dispone: “… Per i medicinali veterinari prodotti nella Comunità, le autorità di sorveglianza sono le autorità competenti dello Stato membro o degli Stati membri che hanno rilasciato l’autorizzazione alla fabbricazione di cui all’articolo 44, paragrafo 1, della direttiva 2001/82/CE per la fabbricazione del medicinale interessato.
Per i medicinali veterinari importati da paesi terzi, le autorità di sorveglianza sono le autorità competenti dello Stato membro o degli Stati membri che hanno rilasciato all’azienda importatrice l’autorizzazione di cui all’articolo 44, paragrafo 3 della direttiva 2001/82/CE, salvo qualora siano stati conclusi tra la Comunità e il paese d’esportazione accordi atti a garantire che tali controlli siano effettuati nel paese d’esportazione e che il fabbricante applichi norme di buone pratiche di fabbricazione almeno equivalenti a quelle previste dalla Comunità.
Uno Stato membro può chiedere l’assistenza di un altro Stato membro o dell’agenzia…”.
[6] Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, GUUE L 311 del 28.11.2001.
[7] Direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari, GUUE L 311 del 28.11.2001.
[8] L’articolo 10 della Direttiva 2001/83 al paragrafo 1 dispone: “… In deroga all’articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e salva la normativa relativa alla tutela della proprietà industriale e commerciale:
a) il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove tossicologiche e farmacologiche, o i risultati delle prove cliniche, se può dimostrare:
i) che la specialità medicinale è essenzialmente simile a un medicinale autorizzato nello Stato membro cui si riferisce la domanda, e che il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale originale ha consentito che venga fatto ricorso, per l’esame della domanda in causa, alla documentazione tossicologica, farmacologica e/o clinica figurante nella documentazione relativa al medicinale originale, oppure,
ii) che il componente o i componenti del medicinale sono di impiego medico ben noto e presentano una riconosciuta efficacia ed un livello accettabile di sicurezza, mediante una bibliografia scientifica dettagliata, oppure
iii) che il medicinale è essenzialmente analogo ad un medicinale autorizzato secondo le disposizioni comunitarie in vigore da almeno sei anni nella Comunità e in commercio nello Stato membro cui si riferisce la domanda; questo periodo è di dieci anni quando si tratta di un medicinale di alta tecnologia autorizzato in virtù della procedura istituita dall’articolo 2, paragrafo 5, della direttiva 87/22/CEE del Consiglio; inoltre, uno Stato membro può altresì estendere questo periodo a dieci anni con decisione unica concernente tutti i medicinali immessi in commercio nel suo territorio se ritiene che le esigenze della salute pubblica lo richiedano. Gli Stati membri possono non applicare il periodo di sei anni oltre la data di scadenza di un brevetto che protegge il medicinale originale.
Tuttavia, nei casi in cui il medicinale è destinato ad un impiego terapeutico diverso o deve essere somministrato per vie diverse o a differenti dosaggi rispetto agli altri medicinali in commercio, devono essere forniti i risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche appropriate.
b) per quanto riguarda un nuovo medicinale contenente componenti noti ma non ancora associati a fini terapeutici, devono essere forniti i risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e cliniche relative all’associazione, ma non è necessario fornire la documentazione relativa a ciascuno dei singoli componenti…”.
[9] L’articolo 28 della Direttiva 2001/82 ai paragrafi 4-6 dispone: “… Qualunque autorizzazione non seguita dall’effettiva commercializzazione del medicinale veterinario autorizzato nello Stato membro che l’ha rilasciata entro i tre anni successivi al rilascio decade.
Se un medicinale veterinario autorizzato, in precedenza immesso in commercio nello Stato membro dell’autorizzazione, non è più effettivamente commercializzato per tre anni consecutivi, l’autorizzazione per esso rilasciata decade.
L’autorità competente può, in circostanze eccezionali e per motivi di salute umana o animale, accordare esenzioni ai paragrafi 4 e 5. Tali esenzioni sono debitamente giustificate…”.
[10] L’articolo 51 della Direttiva 2001/83 al paragrafo 1 dispone: “… Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché la persona qualificata di cui all’articolo 48, salvi i suoi rapporti con il titolare dell’autorizzazione di fabbricazione, abbia, nell’ambito delle procedure previste all’articolo 52, la responsabilità di vigilare affinché:
a) nel caso di medicinali fabbricati nello Stato membro interessato, ogni lotto di medicinali sia stato prodotto e controllato conformemente alle legislazioni vigenti in tale Stato membro e nell’osservanza delle condizioni previste per l’autorizzazione all’immissione in commercio;
b) nel caso di medicinali provenienti da paesi terzi, anche se fabbricati nella Comunità, ogni lotto di fabbricazione importato sia stato oggetto in uno Stato membro di un’analisi qualitativa completa, di un’analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze attive e di qualsiasi altra prova o verifica necessaria per garantire la qualità dei medicinali nell’osservanza delle condizioni previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio.
Nel caso di medicinali destinati a essere immessi in commercio nell’Unione, la persona qualificata di cui all’articolo 48 assicura che sull’imballaggio siano state apposte le caratteristiche di sicurezza di cui all’articolo 54, lettera o).
I lotti di medicinale, così controllati in uno Stato membro, sono dispensati da detti controlli quando sono immessi in commercio in un altro Stato membro, accompagnati dai resoconti di controllo, firmati dalla persona qualificata…”.
[11] L’articolo 46ter della Direttiva 2001/83 al paragrafo 2, lettera b) dispone: “… Le sostanze attive sono importate solo se sono soddisfatte le seguenti condizioni: (…)
b) le sostanze attive sono accompagnate da una conferma scritta da parte dell’autorità competente del paese terzo esportatore attestante che:
i) gli standard di buone prassi di fabbricazione applicabili all’impianto che fabbrica la sostanza attiva esportata sono almeno equivalenti a quelli stabiliti dall’Unione ai sensi dell’articolo 47, terzo comma;
ii) l’impianto di fabbricazione interessato è soggetto a controlli periodici, rigorosi e trasparenti e a un’applicazione efficace delle buone prassi di fabbricazione, comprese ispezioni ripetute e senza preavviso, tali da assicurare una tutela della salute pubblica almeno equivalente a quella prevista nell’Unione; e
iii) in caso di constatazione di non conformità, le relative informazioni sono trasmesse tempestivamente dal paese terzo esportatore all’Unione.
Tale conferma scritta fa salvi gli obblighi di cui all’articolo 8 e all’articolo 46, lettera f)…”.
[12] Il commercio parallelo è una legittima forma di scambio di merci tra Stati Membri che avviene al di fuori e parallelamente alle reti di distribuzione che i fabbricanti e i fornitori originari hanno allestito per i loro prodotti in uno Stato Membro, e riguarda prodotti originali.
[13] Direttiva (UE) 2015/2436 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 2015, sul ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri in materia di marchi d’impresa, GUUE L 336 del 23.12.2015. L’articolo 15 della Direttiva, intitolato “Esaurimento dei diritti conferiti dal marchio d’impresa”, dispone: “… Un marchio d’impresa non dà diritto al titolare dello stesso di vietarne l’uso per prodotti immessi in commercio nell’Unione con detto marchio dal titolare stesso o con il suo consenso.
Il paragrafo 1 non si applica quando sussistono motivi legittimi perché il titolare si opponga all’ulteriore commercializzazione dei prodotti, in particolare quando lo stato dei prodotti è modificato o alterato dopo la loro immissione in commercio…”.
[14] L’articolo 74 della Direttiva 2001/82 dispone: “… Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario deve disporre a titolo stabile e continuativo di una persona specificamente qualificata, incaricata della farmacovigilanza. BIS Tale persona qualificata risiede nella Comunità ed è responsabile di quanto segue:
a) l’istituzione e il funzionamento di un sistema atto a garantire che le informazioni su tutti i presunti effetti collaterali negativi comunicate al personale dell’impresa e ai suoi rappresentanti siano raccolte e ordinate affinché siano a disposizione almeno in un unico luogo nel territorio comunitario;
b) l’elaborazione per le autorità competenti delle relazioni di cui all’articolo 75, nella forma stabilita da tali autorità, conformemente alla guida menzionata nell’articolo 77, paragrafo 1;
c) la trasmissione di una risposta rapida ed esauriente ad ogni richiesta dell’autorità competente di informazioni supplementari ai fini della valutazione degli effetti positivi e dei rischi di un medicinale veterinario, comprese le informazioni riguardanti il volume delle vendite o delle prescrizioni del medicinale veterinario interessato;
d) la trasmissione alle autorità competenti di qualunque altra informazione pertinente ai fini della valutazione dei vantaggi e dei rischi intrinseci ad un medicinale veterinario, nonché di informazioni adeguate concernenti gli studi sui controlli post- immissione in commercio…”.
[15] Regolamento di esecuzione (UE) n. 520/2012 della Commissione, del 19 giugno 2012, relativo allo svolgimento delle attività di farmacovigilanza previste dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio e dalla direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, GUUE L 159 del 20.06.2012. Il considerando (3) del Regolamento dispone: “… Il regolamento (UE) n. 1235/2010 e la direttiva 2010/84/UE hanno introdotto il concetto di fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza. Per rispecchiare esattamente il sistema di farmacovigilanza utilizzato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza deve contenere informazioni e documenti essenziali riguardanti tutti gli aspetti delle attività di farmacovigilanza, comprese le informazioni sui compiti che sono stati affidati a terzi. Esso deve contribuire alla pianificazione e alla realizzazione appropriate di audit da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alla supervisione delle attività di farmacovigilanza da parte della persona qualificata responsabile della farmacovigilanza. Esso deve altresì permettere alle autorità competenti nazionali di verificare la conformità per quanto riguarda tutti gli aspetti del sistema…”.
[16] Regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani, GUUE L 18 del 22.01.2000. L’articolo 3 del Regolamento, intitolato “Criteri per l’assegnazione della qualifica”, al paragrafo 1 dispone: “… Un medicinale è qualificato come medicinale orfano qualora il suo sponsor sia in grado di dimostrare:
a) che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di una affezione che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e che colpisce non più di cinque individui su diecimila nella Comunità nel momento in cui è presentata la domanda, oppure
che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia nella Comunità di una affezione che comporta una minaccia per la vita, di un’affezione seriamente debilitante, o di un’affezione grave e cronica, e che è poco probabile che, in mancanza di incentivi, la commercializzazione di tale medicinale all’interno della Comunità sia tanto redditizia da giustificare l’investimento necessario;
e
b) che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nella Comunità oppure che, se tali metodi esistono, il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione…”.
[17] Per ulteriori informazioni si veda il nostro precedente contributo, disponibile al seguente LINK.
[18] Accordo sul recesso del Regno Unito di Gran Bretagna e Irlanda del Nord dall’Unione europea e dalla Comunità europea dell’energia atomica. L’articolo 41 dell’Accordo di recesso, intitolato “Continuità della circolazione delle merci immesse sul mercato”, al paragrafo 1 dispone: “… Ogni bene legalmente immesso sul mercato dell’Unione o del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione può:
a) essere messo ulteriormente a disposizione sul mercato dell’Unione o del Regno Unito e circolare tra questi due mercati fino a raggiungere l’utilizzatore finale;
b) essere messo in servizio nell’Unione o nel Regno Unito, qualora previsto dalle disposizioni applicabili del diritto dell’Unione…”.
[19] L’articolo 42 dell’Accordo di recesso, intitolato “Prova dell’immissione sul mercato”, dispone: “… È a carico dell’operatore economico che si avvalga dell’articolo 41, paragrafo 1, per un bene specifico l’onere della prova di dimostrare, sulla base di qualsiasi documento pertinente, che il bene è stato immesso sul mercato dell’Unione o del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione…”.
